پپتید دارویی

پپتیدهای دارویی دسته ای از ترکیبات متشکل از اسیدهای آمینه به هم پیوسته با پیوندهای پپتیدی هستند که معمولاً از 2 تا 50 اسید آمینه تشکیل شده و برای استفاده به عنوان داروهای درمانی ساخته می شوند. آنها بین داروهای شیمیایی مولکولی کوچک سنتی (وزن مولکولی) قرار می گیرند<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 دا)، و دسته مهمی از داروها هستند.
 

ویژگی ها و مزایای اصلی:
1. ویژگی و قدرت بالا: داروهای پپتیدی می توانند به طور انتخابی به اهداف (مانند گیرنده ها و آنزیم ها) مانند لیگاندهای طبیعی (مانند هورمون ها و سیتوکین ها) متصل شوند، بنابراین معمولاً اثرات درمانی قوی و عوارض جانبی نسبتاً کمی دارند.
2. ایمنی خوب: پپتیدها در نهایت به اسیدهای آمینه در بدن متابولیزه می شوند، معمولاً بدون سمیت انباشته، و متابولیت ها بی ضرر هستند.
3. طرح های متنوع: با ترتیب و ترکیب توالی اسیدهای آمینه، پپتیدهایی با ساختارها و عملکردهای فضایی خاص را می توان برای هدف قرار دادن اهداف "غیر دارویی" که برای مولکول های کوچک سنتی دشوار است، طراحی کرد.
 

چالش های اصلی:
1. مشکل در مصرف خوراکی: به راحتی توسط آنزیم های موجود در دستگاه گوارش تجزیه می شود و به سختی از طریق دیواره روده جذب می شود.
2. پایداری ضعیف پلاسما: به راحتی توسط پروتئازها در خون هیدرولیز می شود و در نتیجه نیمه عمر کوتاهی دارد.
3. نفوذپذیری کم غشاء: معمولاً نفوذ به غشای سلولی دشوار است، بنابراین عمدتاً روی اهداف روی سطح سلول (مانند GPCR ها، کانال های یونی) عمل می کند.
برای غلبه بر این چالش‌ها، توسعه دارو اغلب از استراتژی‌هایی مانند اصلاحات شیمیایی (مانند PEGylation، اصلاح زنجیره اسیدهای چرب، چرخه‌سازی، معرفی D-اسیدهای آمینه)، سیستم‌های جدید تحویل دارو (مانند تزریق‌ها، استنشاق‌ها، چسب‌های پوستی) و توسعه داروهای همراه با پپتید استفاده می‌کند.
 

دسته بندی ها و نمونه های اصلی پپتیدهای دارویی
برخی از پپتیدهای دارویی سنگین وزن یا نماینده طبقه بندی شده بر اساس زمینه درمانی:
1. زمینه بیماری های متابولیک
یکی از موفق ترین زمینه های داروهای پپتیدی.
آگونیست گیرنده پپتید-1 شبیه گلوکاگون:
· لیراگلوتاید،سماگلوتیددولاگلوتاید: اینها آنالوگ های GLP-1 هستند که گیرنده های GLP-1 را برای ترویج ترشح انسولین، مهار ترشح گلوکاگون، تاخیر در تخلیه معده و کاهش اشتها به روشی وابسته به غلظت گلوکز فعال می کنند. برای درمان دیابت نوع 2 و چاقی استفاده می شود. Simeglutide (نام تجاری Wegovy/Ozempic) در حال حاضر یکی از داروهای بسیار مورد توجه است.

سماگلوتاید یک آگونیست طولانی-فعال، انتخابی و رقابتی GLP-1R است که می‌تواند به سد خونی مغزی نفوذ کند. سماگلوتید GLP-1R را برای ترویج ترشح انسولین، مهار تخلیه معده و اشتها فعال می‌کند، در حالی که اتوفاژی را افزایش می‌دهد، استرس اکسیداتیو و آپوپتوز را مهار می‌کند. سماگلوتید همچنین عملکرد میتوکندری و متابولیسم لیپید را تنظیم می کند (مانند کاهش تولید چربی de novo در کبد). سماگلوتاید دارای فعالیت هایی مانند کاهش قند خون، کاهش وزن، محافظت عصبی (مانند بهبود عملکرد حرکتی در مدل های بیماری پارکینسون، کاهش تجمع آلفا سینوکلئین) و بهبود استئاتوز کبدی است. سماگلوتید را می توان در تحقیقات بیماری های عصبی و بیماری های کبدی مانند

دیابت نوع 2، چاقی، بیماری پارکینسون، بیماری کبد چرب مرتبط با متابولیسم (MASLD) و سرطان.

تحقیقات آزمایشگاهی
1. آزمایش ضد آسیب A 25{4}}35: سماگلوتاید (100-1 نانومولار؛ 24 ساعت) به طور قابل توجهی نرخ بقای سلول های SH-SY5Y را افزایش داد، بیان پروتئین های مرتبط با اتوفاژی مانند LC3II، Atg7، Beclin-1 و P62 را افزایش داد، و باعث مهار Bclin-biting، افزایش 2 و B2. آپوپتوز و محافظت از سلول های عصبی
2. آزمایش سلولی کارسینوم سلول سنگفرشی دهان (OSCC): دوز سماگلوتاید (5-40 میکرومولار، 48 ساعت) به طور وابسته از تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلول‌های Cal27 و HSC4 جلوگیری می‌کند، E{7}}کادهرین را افزایش می‌دهد و مسیر PK را کاهش می‌دهد (مسیر علامت‌گذاری شده PK را تنظیم می‌کند. بیان p-P38)، و باعث القای آپوپتوز سلولی می شود.
 

تحقیق in vivo
هنگام انجام آزمایشات حیوانی، می توان تزریق زیر جلدی یا داخل صفاقی را انتخاب کرد.
مدل تومور پیوندی کارسینوم سلول سنگفرشی دهان (OSCC)
سماگلوتاید (3 میکرومول بر کیلوگرم؛ تزریق زیر جلدی؛ 3 بار در هفته؛ 3 هفته) به طور قابل توجهی رشد حجم تومور را در مدل زنوگرافت کارسینوم سلول سنگفرشی دهان موش برهنه (OSCC)، نشانگرهای تکثیر کاهش داد، Ki67 و PCNA، پروتئین ضد آپوپتوز ضد سلول های ضد سرطانی، Bax و پروتئین ضد آپوپتوز تومور را تنظیم کرد. آپوپتوز با فعال کردن مسیر MAPK P38.
مدل بیماری پارکینسون ناشی از MPTP مزمن
سماگلوتاید (25 نانومول/کیلوگرم؛ تزریق داخل صفاقی؛ هر 2 روز یک بار؛ 30 روز) مدل بیماری پارکینسون مزمن ناشی از MPTP و اختلال عملکرد حرکتی آن را در موش بهبود بخشید، تعداد نورون‌های مثبت تیروزین (TH) را در ماده سیاه افزایش داد، سطح سلول آلفا و فعال شدن سلول‌های گلی را کاهش داد. نشانگر استرس اکسیداتیو 4-HNE.
مدل بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD).
سماگلوتاید (25 میکروگرم/کیلوگرم/هفته{1}} میکروگرم/کیلوگرم در هفته؛ تزریق زیر جلدی؛ هفته‌ای یک‌بار؛ در مدل بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) موش‌ها در هفته 11، وزن، گلوکز خون و آنزیم‌های کبدی سرم (ALT، AST، کاهش تری گلیسر، AST، hepatic) کاهش یافت. استئاتوز و بالون شدن هپاتوسیت بهبود یافتند و نشانگرهای چربی زایی de novo Acaca و Scd1 کاهش یافتند.
انسولین و آنالوگ های آن:
· انسولین آسپارت، انسولین دتک و انسولین تگو: انسولین طبیعی را از طریق مهندسی ژنتیک اصلاح می کنند، زمان شروع و مدت اثر آن را تغییر می دهند و کنترل قند خون انعطاف پذیرتر و پایدارتری را برای بیماران دیابتی فراهم می کنند.

2. در زمینه درمان تومور
درمان با رادیونوکلئید گیرنده پپتیدی:
·Lutetium-177 DOTATATE: برای درمان تومورهای عصبی غدد درون ریز دستگاه گوارش و پانکراس برای گیرنده های سوماتوستاتین مثبت استفاده می شود. پپتیدها (DOTATATE) به عنوان یک "سیستم ناوبری" برای هدف قرار دادن سلول های تومور، حامل ایزوتوپ های رادیواکتیو (لوتیتیم 177) به عنوان "کلاهک" برای کشتن سلول ها عمل می کنند.
پپتیدهای مزدوج سیتوتوکسیک:
پپتید Miqin: یک پپتید دیواره سلولی محصور شده در لیپوزوم ها، که برای درمان استئوسارکوم غیر متاستاتیک استفاده می شود، که می تواند ماکروفاژها را برای حمله به تومور فعال کند.
· پپتیدهای درمانی هدفمند:
کافیزومیب: یک مهارکننده پروتئازوم (کتون تتراپپتیدیل اصلاح شده) که برای درمان مولتیپل میلوما استفاده می شود.
3. زمینه بیماری های قلبی عروقی
· آنالوگ پپتید ناتریورتیک مغز: Nasilide: پپتید ناتریورتیک نوع B نوترکیب انسانی، که برای درمان داخل وریدی نارسایی حاد قلب جبران نشده استفاده می‌شود، می‌تواند رگ‌های خونی را گشاد کند، ادرار را تقویت کند و بار قلبی را کاهش دهد.
· پپتید ضد انعقاد: بیوالیرودین: یک مهارکننده مستقیم ترومبین (20 اسید آمینه) که برای ضد انعقاد در درمان مداخله عروق کرونر از راه پوست استفاده می شود.
4. میدان آنتی باکتریال
پپتیدهای ضد میکروبی یا آنتی بیوتیک های پپتیدی:
·داپتومایسین: یک آنتی بیوتیک پپتیدی حلقوی که باکتری های گرم مثبت، از جمله استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین- را با مختل کردن پتانسیل غشایی سلول های باکتریایی از بین می برد.
· پلی میکسین B/E: یک آنتی بیوتیک پپتیدی که یکی از داروهای "آخرین خط دفاعی" برای درمان عفونت های ناشی از باکتری های گرم منفی مقاوم به چند دارو مانند اسینتوباکتر بومانی و سودوموناس آئروژینوزا است.
5. زمینه های غدد درون ریز و تولید مثل
آنالوگ های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین:
· لوپرولین و گوسرلین: آگونیست های GnRH. استفاده طولانی مدت می تواند ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را که برای درمان سرطان پروستات، سرطان سینه، اندومتریوز و بلوغ زودرس مرکزی استفاده می شود، مهار کند.
آنالوگ های سوماتوستاتین:
·اکترئوتید و لانترئوتید: برای کنترل علائم آکرومگالی و درمان سندرم های مربوط به تومورهای گوارشی، پانکراس، نورواندوکرین (مانند سندرم کارسینوئید) استفاده می شود.
6. در زمینه بیماری های اسکلتی
آنالوگ های هورمون پاراتیروئید:
· تری پاراتید و آبالوتید: قطعاتی از PTH یا پپتیدهای مرتبط با آن هستند که می توانند باعث تشکیل استخوان شوند و برای درمان پوکی استخوان شدید استفاده می شوند.
7. معرف های تشخیصی
· پپتیدهای نشاندار رادیواکتیو:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: برای تصویربرداری توموگرافی گسیل پوزیترون و تشخیص موضعی تومورهای عصبی غدد درون ریز بیان کننده گیرنده های سوماتوستاتین استفاده می شود.

پپتیدهای دارویی به دلیل گزینش پذیری بالا، اثربخشی و ایمنی خوب به بخش ضروری توسعه دارویی مدرن تبدیل شده اند. با توسعه سریع فناوری هایی مانند پپتیدهای خوراکی، داروهای جفت پپتیدی، پپتیدهای دو عملکردی/چند عملکردی، و طراحی پپتید بر اساس رایانه و هوش مصنوعی، چشم انداز کاربرد پپتیدهای دارویی حتی گسترده تر خواهد شد. آنها از "محل میانی" بین داروهای مولکول کوچک و بیوماکرومولکول به یک دسته دارویی اصلی رشد می کنند که می تواند به طور دقیق بیماری های مقاوم به درمان را هدف قرار دهد و دارای مزایای درمانی منحصر به فردی است.